基於ISO 11607的醫療器械無菌屏障係統（含軟管類包裝）密封性驗證指南

醫療器械的無菌屏障係統是防止微生物侵入、保持器械無菌狀態的最終防線。對於(yu) 膏劑、凝膠等產(chan) 品使用的軟管類包裝，其密封完整性直接關(guan) 係到器械的安全有效性。ISO 11607係列標準《最終滅菌醫療器械的包裝》為(wei) 無菌屏障係統的密封性驗證提供了國際上都認可的框架。本指南旨在闡述基於(yu) ISO 11607的軟管類包裝密封性驗證的係統性方法。

一、ISO 11607框架下的驗證核心原則

ISO 11607將密封性驗證置於(yu) 包裝係統驗證的總體(ti) 框架中，強調三個(ge) 核心理念：

1. 過程確認：密封性不是簡單的最終檢測，而是必須通過對形成密封的工藝過程（如熱封、壓合）進行確認來保證。驗證需證明在規定的工藝參數範圍內(nei) ，工藝能持續生產(chan) 出密封完好的包裝。

2. 性能測試：必須使用經過驗證的、科學的測試方法，證明包裝係統在經受滅菌過程、運輸、儲(chu) 存直至使用前都能維持其密封完整性。

3. 風險導向：驗證的嚴(yan) 格程度應與(yu) 產(chan) 品風險等級相匹配。對於(yu) 高風險的植入物或液體(ti) 類器械，其密封性驗證要求遠高於(yu) 普通器械。

二、軟管類無菌屏障係統的密封性驗證流程

第一階段：密封工藝開發與(yu) 初步驗證

• 識別關(guan) 鍵工藝參數（CPP）：對於(yu) 軟管密封（如管尾高頻熱封或壓合），CPP通常包括溫度、壓力、時間、模具對齊度等。通過實驗設計（DOE）建立這些參數與(yu) 密封強度/完整性的關(guan) 係，確定可接受的操作窗口。

• 選擇並開發測試方法：根據ISO 11607-2的指導，應優(you) 先選擇客觀、靈敏的確定性泄漏檢測方法。對於(yu) 軟管包裝：

• 優(you) 選：真空衰減法（ASTM F2338）。因其無損、定量、高靈敏度的特點，適用於(yu) 工藝開發階段的參數優(you) 化和樣品篩選。辰馳CIML係列真空衰減法微泄漏無損密封試驗儀(yi) 。

• 替代/補充：染料滲透法可用於(yu) 破壞性驗證，但需注意其局限性和主觀性。辰馳MFY係列負壓密封儀(yi) 。

• 建立密封強度基準：通過爆破壓力測試或剝離強度測試，確定在最差工藝條件下仍能接受的低密封強度值。辰馳MFY-G06泄漏與(yu) 密封強度測試儀(yi) 和XWL係列電子拉力機。

第二階段：密封工藝的安裝、運行與(yu) 性能確認
這是核心的工藝驗證（PQ）階段，需模擬實際生產(chan) 條件。

1. 安裝確認（IQ）：確認密封設備（如熱封機）安裝正確，儀(yi) 表校準有效。

2. 運行確認（OQ）：在確定的CPP操作窗口內(nei) 運行，證明設備能穩定輸出符合要求的密封。

3. 性能確認（PQ）：這是驗證的“終局測試"。必須采用最差條件原則：

• 物理性能測試：對封口進行密封強度測試（如爆破壓力），結果需滿足預設標準。

• 微生物挑戰試驗或物理替代試驗：將樣品暴露於(yu) 模擬嚴(yan) 苛運輸條件（如ISTA係列標準） 後，進行無菌屏障完整性測試。

• 傳(chuan) 統方法：采用微生物侵入試驗（如ASTM F1608），但周期長、變量多。

• 現代優(you) 選：采用經過驗證的物理泄漏測試法（如真空衰減法）作為(wei) 微生物挑戰的等效替代。需通過對比研究證明，該物理方法檢測泄漏的靈敏度等於(yu) 或高於(yu) 微生物挑戰法（通常要求能可靠檢測出5-10微米的通道性泄漏）。

• 樣品製備：在慢和快生產(chan) 線速度、CPP範圍的上限和下限等最差條件下生產(chan) 的軟管樣品。

• 測試方案：對PQ批次樣品進行挑戰性測試。包括：

• 接受標準：所有測試樣品必須100%通過密封完整性測試。任何失敗都意味著工藝驗證未通過，必須調查原因並重新驗證。

第三階段：持續過程控製與(yu) 再驗證

• 日常監控：在生產(chan) 中，應對CPP進行持續監控和記錄（如熱封溫度曲線）。定期（如每班次開始、結束時）抽樣進行密封強度或真空衰減法測試，作為(wei) 過程控製的證據。

• 變更控製與(yu) 再驗證：任何可能影響密封性的變更（如軟管材料供應商變更、密封設備大修、關(guan) 鍵部件更換）都必須啟動變更控製程序，並基於(yu) 風險評估決(jue) 定是否需要部分或全部的再驗證。

• 穩定性與(yu) 有效期驗證：在確定產(chan) 品有效期的穩定性研究中，密封完整性應作為(wei) 關(guan) 鍵評價(jia) 指標。定期取出穩定性樣品，采用已驗證的方法（如真空衰減法）測試，以證明在整個(ge) 聲稱的有效期內(nei) ，在規定的儲(chu) 存條件下，無菌屏障功能持續有效。

三、對軟管類包裝的特殊考量

軟管類包裝的柔性特質和複雜的密封界麵（管肩注塑、管尾封合）帶來特殊挑戰：

• 測試方法適應性：真空衰減法需針對軟管的可壓縮性進行專(zhuan) 門的參數設定和驗證，以避免因管身形變導致的誤判。

• 差條件選擇：除工藝參數外，灌裝量（滿管與(yu) 接近空管）也是重要變量，因內(nei) 容物對管壁的支撐作用會(hui) 影響封口應力，應在驗證中予以考慮。

• 泄漏模式：需特別關(guan) 注管肩結合處的潛在完整性風險，此處是材料過渡和應力集中區，在運輸跌落測試後應重點檢查。

結論

基於(yu) ISO 11607的軟管類醫療器械無菌屏障係統密封性驗證，是一個(ge) 以過程控製為(wei) 核心、以科學證據為(wei) 基礎、以風險管控為(wei) 驅動的嚴(yan) 謹體(ti) 係。它超越了單一的“檢漏"，要求製造商深入理解並掌控其密封工藝，並運用經過驗證的、靈敏的物理測試方法（如真空衰減法） 來提供從(cong) 工藝開發到產(chan) 品有效期結束的全程完整性保證。隻有建立並遵循這樣一套係統化的驗證指南，才能確保每一支無菌醫療器械軟管在到達患者手中時，其最關(guan) 鍵的“生命線"——無菌屏障，依然堅固可靠。